Años después de los sucesos del primer Prototype, la ciudad sigue estando en cuarentena, dominada por el ejército y las bandas de mutantes. Nosotros encarnaremos a un ex-policía que ha sido infectado y ahora cuenta con superpoderes, y que tiene la misión de vengarse de Alex Mercer, el protagonista del primer juego. Con un mundo abierto con libertad de movimiento podremos usar nuestros extraordinarios poderes para enfrentarnos a todo tipo de enemigos, mientras buscamos al responsable de la muerte de nuestra familia.